仿制药研发的基本思路与策略分析

　　仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。按照美国食品药品管理局（FDA）的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产质量管理规范（GMP）标准和被仿制产品同样严格。但是，诸多因素导致仿制药与原研药难以完全“一致”，进而可能导致在安全性和有效性方面存在差异。为此，本版特约请国家食品药品监管总局药品审评中心有关人员就仿制药研发中的几个关键问题，包括仿制的基本思路和策略、仿制工艺设计和研发的基本理念、仿制药杂质研究与控制的思路与策略等撰文，分3期刊发，供仿制药研发人员参考借鉴。

　　仿制药是指与原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。

　　但尽管如此，仿制药与原研药并非完全一致，其差异须引起应有的关注，并着力进行有效控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中的关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间（DS）”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，因而导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性（CQAs），在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。因此，这些因素导致仿制药与原研药在安全性、有效性上的差异难以完全消除。美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实表明了原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时。事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。

　　基本思路：确保与原研药的“一致性”

　　仿制药是对已上市原研药的“仿制”。自1983年FDA通过Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是在“药学一致”的前提下，通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其CQAs包括哪些？仿制药与原研药CQAs是否一致？决定产品CQAs的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目等方面确保与原研药CQAs的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？

　　但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计和规范的生产得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品之中。质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但并不是惟一的。药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。同时，还要通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）的影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。

　　人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）在Q8、Q9中引入了质量源于设计（QbD）、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出：药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得的。在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合GMP，ICH在Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产，直至药品终止的整个生命周期，从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，并在基于科学和风险的理念和方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。

　　有效工具：质量源于设计的理念

　　与传统的质量管理模式不同，QbD理念要求在对产品质量概况（QTPP）以及CQAs充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立DS，即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持续控制。因此，从某种程度上讲，QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具，QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”理念动态的、系统的研发过程。QbD管理模式和质控理念在仿制药研发中发挥着越来越重要的作用。在ICH及FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念，FDA仿制药办公室（OGD）在2013年年初即要求新药申请（ANDA）按照QbD相关要求提交申报资料。

　　QbD是一种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。