目前人类还无法彻底治愈艾滋病 仍要依靠HIV疫苗

　　“强生HIV疫苗乌龙事件”让艾滋病疫苗的研发重回大众视野。自从1981年报告第一例艾滋病，1983年分离出HIV病毒以来，HIV疫苗的研发从未停歇。但就像在大海中抓捕最狡猾的鱼一样，30多年来，HIV疫苗一次次与人类擦肩而过，仅仅人体临床试验已经失败了超过200次。HIV疫苗为何如此难产？人类何时有望攻克HIV疫苗？广州本土埋首HIV疫苗研发十年之久的专家，为我们一一详细解来。

　　失败了200次的人体试验

　　中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员孙彩军博士从事HIV疫苗研发已超过十年，一直持续关注国内外的疫苗研发动态。提起此次事件，他首先指出，从上世纪90年代至今，HIV疫苗进入人体临床试验已经不下200次，但均铩羽而归。“有媒体将强生HIV疫苗首次人体临床试验，理解成全球首例人体试验，是个大乌龙。”

　　孙彩军博士介绍，疫苗研发要经过概念提出、动物试验、高等动物试验、人体临床试验、从科研到产业化的转化等等多个阶段。就人体临床试验至少要分为三个阶段：一期主要验证疫苗是否安全，经过猴子模型之后，在小规模人群中，如十几人到几十人，试验疫苗注射后有无严重的副作用。证实没有严重副作用后，则进入二期试验。2a临床试验，人数扩大到数百人，来试验不同人注射疫苗后是否会被机体识别，是否有免疫反应，是否会产生抗体，这是2a的目的。强生的HIV疫苗正是做完了2a。接下来的2b临床试验，人数规模进一步扩大，一方面主要看是否诱发免疫反应；另一方面，由于试验人群扩大，可能可以在试验中观察到疫苗是否有保护作用。如果数据符合预期，则进入三期临床试验，对人数的规模要求会更大。

　　“目前为止全球进行过200多次艾滋疫苗的人体临床试验，但绝大部分在一期或2a期就止步了。”孙彩军博士介绍，目前为止仅有3-4种疫苗进入到三期临床阶段。

　　说起HIV疫苗研究，不得不提的是2007年和2009年这两个年份。

　　2007年，被称为“希望之星”的默克公司以腺病毒为载体的Ad5疫苗，在6000多人规模的分组观察试验之后，宣告失败。《科学》杂志用“艾滋病疫苗遭到了一次毁灭性的打击”来形容Ad5疫苗的失败。

　　2009年，美国军方和泰国合作的RV 144HIV疫苗试验，在16000人的大规模临床观察后，得出疫苗保护效果达到31%的数据。对于疫苗来说，这样的数据显然不够，但从科研角度，这具有里程碑意义的事件，给科学界带来了巨大的信心：在此之前，从未有人类制造的HIV疫苗被证实在人体中有保护效果，这是零的突破。
　　　　
　　在大海里找一条狡猾的鱼

　　在孙彩军看来，疫苗是人类对抗病毒感染史上最伟大的发明，没有之一。人类通过疫苗消灭了天花，有效控制了流感、乙肝等传染性疾病。但为何1983年就已经分离出HIV病毒，至今30多年还无法成功制造出HIV疫苗？

　　孙彩军博士介绍，HIV疫苗的研究可分为经历了三个阶段：诱发抗体的疫苗；诱发T细胞免疫的疫苗；同时诱发抗体和细胞免疫的疫苗。HIV疫苗之所以难产，跟HIV病毒本身的特性有关。

　　第一，HIV病毒有高度突变性。在每一轮复制中基因就平均发生一个突变，也就是说产生的子代病毒每一个都不一样。传统疫苗研究路径在对付HIV病毒上行不通。

　　第二，HIV病毒可以整合到宿主的基因组中，像个狗皮膏药一样，除非杀死细胞，否则无法去除。这给治疗和疫苗研发都带来极大的麻烦。

　　第三，HIV病毒只能感染人类，不能感染其他物种并引起发病（少数种类的猩猩，可以被感染但并不发病）。这也意味着，HIV疫苗的研究，缺乏好的动物模型。因此现在的动物实验用的是一种类似HIV病毒的SHIV病毒，让它感染猴子来进行相关实验。“SHIV和HIV毕竟不同，动物实验效果很好，在人体临床试验阶段也可能失败。”

　　正因为HIV病毒的这种狡猾，科学家们在过去30年屡屡受挫。孙彩军博士介绍，强生公司的HIV疫苗之所以受关注，是因为这种新型疫苗通过生物信息学计算和设计了全新的“马赛克”（mosaic）抗原，并将该抗原重组到病毒载体（腺病毒和痘病毒），然后让免疫机体产生了广谱的免疫应答。如果通俗理解，马赛克疫苗也可以说是一种“鸡尾酒疫苗”。孙彩军博士介绍，这种镶嵌拼接疫苗，把不同抗原片段组合在一起，可以有效诱发广谱免疫应答。哈佛大学团队2013年在《cell》期刊上报道了该疫苗策略在猴子模型上获得很好的保护效果。
　　　　
　　国产疫苗研发之路

　　来自中国疾病预防中心艾滋病病例报告系统的数据显示，从2006年到2015年我国每年新报告病例平均年增长率超过10%。截止2015年底全国累计存活艾滋病57.7万，其中广东省2015新发感染人9850例，较2010年增加140%以上。中国艾滋病的主要传播方式是性接触传播，2015年我国HIV感染者经性传播占94.5%，其中经异性传播占66.3%，新发现青年人是HIV感染的主体。

　　我国政府很早就意识到艾滋病的严重性以及研发艾滋病疫苗的重要性，从“十一五”开始就专门设立了“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项项目。通过多年的积累，我国的艾滋病疫苗已取得了多项成果，例如由中国疾病预防控制中心邵一鸣团队和吉林大学孔维团队负责的艾滋疫苗策略已分别开展到临床二期试验。

　　针对我国HIV病毒的流行现状，即越来越高比例的艾滋病患者是通过性接触而感染的，中科院广州生物院的研发团队也正在合作研发一种新型的HIV黏膜疫苗，以期预防和控制HIV通过黏膜途径感染（性接触）在我国普通人群的流行。其中一项重要的科研发现是，探索性研究了一种新型的HIV黏膜疫苗免疫策略的免疫保护效果，即使用改良型痘苗病毒天坛株（MVTT）载体疫苗通过鼻腔等黏膜途径初次免疫，然后用5型腺病毒载体疫苗（Ad5）通过肌肉注射加强免疫后的免疫应答和保护效果。这项创新型的疫苗和免疫策略能够在恒河猴体内诱发更强烈、更广谱和更多的多功能免疫反应，而且这种策略有效地控制甚至是完全预防了高致病性SIVmac239 病毒对恒河猴的粘膜途径感染。目前该项研究正在申报进入人体临床试验。

　　孙彩军博士认为，目前人类还无法彻底治愈艾滋病，要攻克艾滋病，最终仍要依靠HIV疫苗。虽然道路曲折，短期内难以问世，但积累了很多经验的科学界正在继续努力。“HIV病毒在全球各地流行的特征不同，对于中国人来说，研发出适用本土特征的预防性疫苗至关重要。”