中药注射剂不良反应是社会各界关注的热点

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　　半个月内3种知名中药注射剂被限，继5月29日中药注射剂“鼻祖”柴胡注射液之后，这两日，又有双黄连注射剂和丹参注射剂这两款知名中药注射剂被要求修订说明书。

　　与之相应的是，中药注射剂安全性再评价目前已经进入“第二季”，另外，由于不良反应高企且占用医保资金等原因，一些中药注射剂已在临床被限用，而受到限用影响的上市公司业绩正在跳水。

　　南都记者昨日查询广东药品采购情况发现，双黄连注射剂和丹参注射剂均现身广东《2018年第一次药品竞价交易成交结果》表。而广州市内部分医院的说法，则称目前大医院门诊已经甚少使用此类剂型。

　　明星品种陆续受限

　　6月12日，作为中药注射剂热点品种的丹参注射液被国家药监局要求修改说明书，其中明确规定新生儿、婴幼儿、孕妇禁用。南都记者查询国家药品监督管理局数据发现，最新被限用的丹参注射液，生产企业众多，总计有73个批文。

　　资料显示，丹参注射液系临床上应用较广的产品，南都记者发现，该注射液近期遭遇药物不良反应风波。据四川省食药监局通报，由于在个别地区出现不良反应，四川升和药业对其涉事三批次（1712103批、1801111批、1801114）的丹参注射液进行主动召回，截至5月10日共计召回入库26836盒零3支。

　　另外6月11日，同为热门品种的双黄连注射剂〔双黄连注射液、注射用双黄连（冻干）、双黄连粉针剂〕说明书被要求增加警示语，其中“4岁以下儿童”被列为该品种的禁忌人群。

　　广东仍有个别品种“中标”

　　就中药注射剂在广东医院的应用情况，南都记者从广东第三方药品交易平台查询了解到，最新被限用双黄连注射液和丹参主色剂均已在2018年广东药品竞价交易中成交，另据南都记者不完全统计，喜炎平注射液、益母草注射液及参麦小容量注射液等共计13款注射液中标，其中江西青峰药业的喜炎平注射液曾在去年9月，因严重不良反应被原国家食药监总局（CFDA）责令停产（后恢复生产）。

　　对于部分中药注射剂在广州公立医院的应用情况，南都记者在市内部分医院获得的反馈是“暂无招标购入”“门诊暂停使用”，其中某儿童医院内部人士向南都记者表示，并无招标购入“主要是基于药物安全性考虑”。

　　近年来，中药注射剂不良反应一直是社会各界关注的热点问题，那么对于被要求修订说明书并且标明“儿童禁用”的中药注射剂，是否意味着都不适宜儿童使用？

　　对此，暨南大学药学院中药药理教研室主任聂红教授向南都记者表示，这并不能一概而论，从专业角度而言，近期修订为“儿童禁用”的中药注射剂，主要是基于其在人群广泛使用后，不良反应数已达到相关“警戒线”的结果。

　　“例如柴胡注射液，被要求修订说明书前在临床上使用广泛，像儿童常见的感冒发烧等症状亦被列为常用治疗药之一，不过儿童的免疫系统发育和对药物的反应跟成人不同、以及临床使用量较大等原因，该品种在儿童出现严重不良反应较多，因此被相关部门要求增加儿童为禁忌使用人群。”

　　药物不良反应研究应提速

　　据《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》显示，2017年中药不良反应/事件报告中，注射剂和口服制剂所占比例分别是54.6%和37.6%；从严重报告涉及的给药途径看，静脉注射给药占比较高，为61%，比前一年上升1.3%。

　　原国家食品药品监督管理总局（CFDA）副局长吴浈在2017年10月9日；原国家食药监总局在介绍药品审评审批改革、鼓励创新工作时透露，“在缺医少药的年代里，中药注射剂起到了很好作用，但大多数品种都获批于1985年之前，临床有效性数据、安全性数据严重不足。”

　　同年，原国家食药监总局局长、现国家市场监督管理总局党组书记毕井泉曾公开表示，注射剂，特别是早期批准上市的以中药为原料生产的注射液，安全性、有效性基础研究薄弱，部分生产企业偷工减料、使用假劣原料、擅自改变生产工艺，严重影响了药品的安全性、有效性。

　　以2014年为例，全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例，严重报告占6.7%，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难等；2015年中药注射剂不良反应报告为12.7万例次，其中严重报告比例增加，为9798例次，占7.7%。

　　聂红解释，近期国家药监部门集中公布要求部分中药注射剂修改说明书，应该是根据医疗机构提交的不良反应监测报告进行分析及汇总的结果，因此出台规定要求不良反应偏高的药物修订说明书也是情理之中的事情。”

　　“外界看来，中药注射剂在近期集中整顿‘很罕见’，但在业内这‘并不稀奇’，原因在于相关部门在近几年时间内，已经频频‘吹风’要求对中药注射剂的有效性和安全性进行进一步的研究，尤其是要求相关企业要对中药注射剂不良反应的发生机制进行研究及探讨如何最大程度地避免不良反应。”

　　聂红坦言，由于历史原因，中药注射剂企业在这期间启动相关不良反应的研究工作较为“迟缓”。对此她也建议，相关中药注射剂生产企业（包括未被通报修订说明品种），应尽快与第三方科研机构共同启动药物不良反应相关研究工作，以应对国家药监部门对中药注射剂越来越高的安全性要求。

　　多家药企业绩大跳水

　　2017年新版医保背景下，中药注射剂不光在准入数量上受到了限制，在使用范围上也有了新的规定。在医保支付杠杆的强力引导下，丹红注射液、参麦注射液、热毒宁注射液等临床热销品种，随医保支付适应症紧缩，销路、销量均遭受打击。

　　据国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所旗下米内网数据，2017上半年，重点城市公立医院中成药终端中药注射剂TOP10产品销售额合计接近30亿元。这10个产品集中在心血管、肿瘤、清热解毒用药和脑血管疾病四大领域，其中绝大多数为独家产品，最近几年这10个中药注射剂的增长率都不约而同地出现了下滑现象。

　　以上市公司产品为例，步长制药的丹红注射液2017年生产量同比（2016年）减少11.35%、11.33%；金陵药业生产的脉络宁注射液，去年销售额跌幅高达51.47%；而哈药集团中药二厂的注射用丹参（冻干），销售额在去年下降了41.82%。

　　南都记者昨日以投资者身份联系步长制药证券事务部门，该公司员工未就中药注射液的既有品种和销售受影响情况做进一步披露，仅表示一切以公司公告为准。同时，该员工还坦言，公司丹红注射液因为临床受限，业绩确实有所影响，公司已经做了其他品种的布局，成功培育了其他注射液品种。

　　中药注射剂大事记

　　2006　因安全问题，鱼腥草注射液被暂停使用和审批。

　　2008　茵栀黄注射液和刺五加注射液引起不良反应，分别造成3例和1例患者死亡。

　　2009　发生双黄连注射液致死事件，同时国家药监局撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准。

　　2009　原国家药监局于2009年7月下发了关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办[2009]359号）。

　　2012　原国家药监局发布公告，淘汰穿山龙注射液、柴辛感冒注射液等11个品规。

　　2013 《广东省基本药物增补品种目录（2013年版）》公布，热毒宁、喘可治、参附注射液、喜炎平等15个中药注射剂成功入选。

　　2017 人力资源社会保障部印发了《2017年版国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，共有37个中药注射剂限用于二级及以上医疗机构，限用于重症。

　　2017 原国家食药总局发布《总局关于山西振东安特生物制药有限公司红花注射液和江西青峰药业有限公司喜炎平注射液质量问题的通告（2017年第153号）》，要求停止使用并紧急召回涉事批号的产品，责令两家企业停止产品销售，彻查药品质量问题原因，针对查明的原因进行整改，并对企业进行立案调查。

　　2017 广东省卫计委下发《关于建立全省医疗机构重点药品监控制度的通知》，计划在全省范围内，包括各地市、部属、省属驻穗医药院校附属医院及委直属相关医院实施药品重点监控制度。其中，中药注射剂被列入重点监控目录的“高危品种”。

　　2018　国家药监局陆续对柴胡注射液、双黄连注射剂和丹参注射剂修订说明书。