四川大学旧药新用 为肿瘤患者寻找新希望

　　四川大学“氧化还原信号调控与肿瘤发生发展”创新团队依托四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和华西基础医学与法医学院，在肿瘤发生发展相关氧化还原蛋白的筛选与鉴定、氧化还原蛋白及关键效应分子的生物学功能研究、抗氧化调变与肿瘤治疗等方面取得一系列原创性成果，相关研究成果在Nat Microbiol、Nat Commun等多个国际学术刊物上发表。团队先后承担国家重大科学研究计划“病毒诱导肿瘤发生的氧化还原蛋白质组研究”、国家自然科学基金创新研究群体“氧化还原信号调控与肿瘤发生发展”等重点项目。

　　◎探访

　　当前，人们谈“癌”色变，来势汹汹的癌症常让人猝不及防，全世界有大量科学家正与癌症进行着艰苦卓绝的“抗争”。

　　在四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室生物楼3楼，黄灿华教授带领着“氧化还原信号调控与肿瘤发生发展”创新团队的10余位成员，常年做着与癌症有关的基础性研究工作。4月20日，记者探访该实验室时了解到，该团队取得的一项重要成就，就是挖掘“旧药”的抗癌功效，为肿瘤患者寻找生的希望。

　　世纪难题：一些肿瘤细胞的耐药性很强大

　　20日，记者走进“氧化还原信号调控与肿瘤发生发展”创新团队的实验室，小小的房间里，各式各样的仪器设备在运转中发出低沉的嗡鸣声。研究人员不时从冰箱里取出盒子，拿到实验操作台前。“冰箱里装的都是研究癌症的试剂，为我们的研究提供支持。”黄灿华教授说。

　　黄灿华从事癌症基础研究已经10多年了。2005年9月，他从新加坡国立大学回国，加盟魏于全院士领导的四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，开始了“氧化还原信号调控与肿瘤发生发展”方面的研究。

　　随着科学的进步，包括CT扫描等在内的常规诊断技术日臻成熟，已能较准确地对肿瘤进行早期诊断，但肿瘤发生的分子机制有待更多的基础研究，肿瘤仍是困扰全世界的医学难题。

　　科学家们潜心研究发现，肿瘤细胞有一个显著特征，就是一种叫“活性氧自由基”的物质显著升高。临床常用的放射治疗与化学治疗，都是通过提高肿瘤细胞内“活性氧自由基”水平，造成过度氧化应激，导致肿瘤细胞死亡。尽管这些治疗手段可杀灭绝大部分肿瘤细胞，但仍有极少数肿瘤细胞呈现放疗抵抗、化疗耐药。这部分肿瘤细胞常常具备强大的抗氧化应激能力，兼备耐药和干性特征，这也是导致肿瘤复发和转移的主要原因之一。

　　黄灿华教授团队的主要研究方向，一方面采用新型组学技术，结合“分子细胞技术”及实验动物模型，来筛选肿瘤细胞发生与发展过程中关键氧化还原蛋白，阐明重要氧化还原信号网络在肿瘤耐药、复发转移过程中的调控规律；另一方面，围绕氧化应激、细胞自噬与肿瘤治疗，针对美国食品药品监督管理局已批准的药物库，结合云贵川藏等地丰富的天然产物资源优势，通过“高通量药物筛选平台”，利用规模化的、高灵敏的芯片检测技术，一次性完成数百个样本的分析，以初步得到“候选”化合物。“这样可以甄别出哪些药物具有抗氧化调变的功效，为进一步研究提供基础。”

　　旧药新用：挖掘旧药的抗癌功效成本更低

　　一种新药从研发到临床使用会经历漫长的过程，从研发到临床试验，需要付出高额的投入并承担未知的风险。黄灿华教授意识到，与开发新药相比，对旧药“物尽其用”应该更节省时间和成本。

　　事实上，黄灿华教授开展“旧药新用”的研究并非空穴来风，国外也有不少“旧药新用”的报道。比如，一位38岁的美国女性身患乳腺癌，就诊时已发生了骨转移，患者的生命岌岌可危。由于种种原因，她染上了酗酒，于是医生停止了所有常规癌症治疗，仅给她一种药物来帮助戒酒。令人吃惊的是，肿瘤没有进一步恶化，而10年后她因醉酒而摔死。尸检揭示了一些意想不到的情况：该患者的骨肿瘤已经消散，体内已经没有多少癌细胞。后续研究表明，这一切归功于戒酒药物双硫仑。双硫仑作为一种酒精增敏剂，会令饮酒者对酒精产生厌恶的条件反射，从而达到戒酒的目的。

　　还有一种名叫伊维菌素的抗寄生虫药物，具有广谱、高效、低毒的功效，该药物的发现获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。黄灿华教授的团队在研究中发现，伊维菌素还能有效杀灭乳腺癌细胞，而且对正常细胞基本没有毒副作用。通过构建乳腺癌的小鼠实验模型，也验证了伊维菌素有良好的抗癌功效，而且对耐药乳腺癌细胞也有杀灭效果，目前已经在为临床试验做准备。

　　伊曲康唑是一种用来治疗灰指甲等真菌感染疾病的药物，被黄灿华教授团队发现亦有抑制肿瘤血管生成的功效，以达到杀灭肿瘤细胞的目的。酮康唑是一种治疗皮肤和指甲癣等浅表和深部真菌感染疾病的药物。团队研究发现，酮康唑可通过诱导过度氧化应激而导致肝癌细胞死亡，酮康唑与肝癌临床一线药物索拉菲尼联用，则可获得更好的治疗效果。相关研究成果已受到广泛关注并发表在国际知名刊物上，还申请了专利。

　　◎对话

　　四川大学教授黄灿华：

　　做科研要习惯与寂寞孤独为伴

　　记者：做基础研究很辛苦，甚至可能长期出不了成果，科学家应如何面对坐“冷板凳”这个现实？

　　黄灿华：科学研究的艰辛与枯燥是不言而喻的。只有在困难面前不懈努力，不怕吃亏，不怕吃苦，抓住机遇，才能收获成功。希望现在的年轻学者能够培养自己的科研兴趣，习惯与寂寞为伴，与孤独为伍，坐得住“冷板凳”，懂得坚持。

　　记者：目前临床上对癌症的治疗有一定进展，请问何时能实现癌症治愈的目标？

　　黄灿华：近年来随着医学影像、介入、微创等医学技术的迅速发展，临床上通过早期诊断与手术结合、放化疗等手段，已经能极大地改善癌症病人的预后和生存质量。但由于癌症发生的诱因复杂，至今仍有很多谜团尚未解决。随着基础研究的不断深入，相信肿瘤治疗会取得更多新的突破。

　　记者：以你们现有的研究来判断，癌症的发生因素有哪些，是否可以预防癌症？

　　黄灿华：癌症的发生因素包括环境因素和遗传因素等，其中环境因素又分为化学因素、物理因素和生物因素等。目前认为，癌症的发生与我们的生活方式密切相关，保持健康的生活方式、平衡膳食、适量运动、保持心情舒畅等，可以在一定程度上预防癌症的发生。